Es ist zu bedenken, dass in österreich bei der sogenannten gesunden Bevölkerung die Prävalenz der Helicobacter-Infektion parallel mit dem Alter ansteigt. So sind 30 jährige etwa in 25 Prozent der Fälle positiv, 50 jährige in 40 Prozent. Die Indikation für die Helicobacter-Eradikation sind in der nachstehenden Tabelle angeführt und gewichtet (The Maastricht Consensus Report, 1996). Aufgrund des Maastricht Consensus-Reports empfehlen wir ein H.p.-Eradikation bei:

Ulcus duodeni / Ulcus ventriculi (aktuell oder anamnestisch)

Niedrig malignes Magenlymphom (MALTom)

Gastritis mit schweren morphologischen Veränderungen

Zustand nach Magen-Teilresektion

Positive Familienanamnese in bezug auf Magenkrebs

Bei folgenden Indikationen ist der Wert einer H.p.-Eradikation umstritten und Gegenstand laufender Untersuchungen:

Refluxösophagitis unter Dauertherapie mit PPI

Magenkarzinom-Prophylaxe

Reizmagen

Ratsame oder fakultative Indikationen sind:

•  funktionelle Dyspepsie

•  vor NSAR- oder ASS-Langzeit-therapie (NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika; ASS: Azetylsalizylsäure)

•  erosive Gastritis

•  Verwandte 1. Grades von Magenkarzinompatienten

•  korpusdominante Gastritis

•  atrophische Gastritis

•  lymphozytäre Gastritis

•  Morbus Ménerier

•  unerklärte Eisenmangelanämie

•  idiopathische thrombozytopenische Purpura

•  Patientenwunsch

Validierte Testmethoden sind in Tab.1 aufgelistet.

Endoskopische Methoden

Weil die optische Darstellung der Magenmukosa zunehmend verfeinert wurde, wurden in jüngster Zeit neue und zuverlässigere Kriterien für die rein endoskopische Gastritis-diagnostik, zusätzlich ohne Histologie, entwickelt - bis hin, dass Helicobacter pylori im Magen mittels konfokaler Lasermikroskopie sichtbar gemacht wird.

Dennoch sind für die endoskopische Helicobacter-pylori-Diagnostik zunächst weiterhin Biopsien notwendig.

Tabelle 1 : Testgenauigkeit von empfohlenen Methoden zum Nachweis der Helicobacter-pylori-lnfektion.

lgG: lmmunglobulin G; PCR: Polymeraselkettenreaktion

Polymerase-Kettenreaktion

Der Helicobacter-pylori-Nachweis mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ist zwar eine hoch sensitive und spezifische, zudem schnelle Methode, jedoch ist sie bisher nicht breit verfügbar. Die PCR-Diagnostik aus Stuhlproben ist störanfälliger als aus Biopsien. Molekulargenetische Methoden können außerdem zur Identifizierung von Resistenzgenen, z.B. gegen Clarithromycin, nicht jedoch gegen Metronidazol genutzt werden. Auch Virulenzfaktoren wie zagA (Zytotoxin-assoziiertes Gen A) oder vacA (vakuolisierendes Zytotoxin A) werden so diagnostiziert. Allerdings überträgt sich die Kenntnis von Virulenz- und Pathogenitätsfaktoren noch nicht in klinische Therapieentscheidungen.

Nicht invasive Tests

Die Materialgewinnung der folgenden nicht invasiven Tests ist nicht an Apparate gebunden, sodass sie in jeder Praxis möglich ist. Das gewonnene Testmaterial wird an ein Labor verschickt.

Der Harnstoff-Atemtest beruht

wie der RUT (Rapid Urease-Test) auf der Ureaseaktivität von Helicobacter pylori. Mit 13C- oder l4Glsotop-markierter Harnstoffwird mit einem Testgetränk verabreicht. Die Helicobacter-pylori-Urease hydrolisiert den Harnstoff. Das entstandene Kohlendioxid kann in der Atemluft nachgewiesen werden. Durch Vergleich einer 1.Atemgasprobe vor Harnstoffgabe mit einer 2. Probe 30 Minuten nach Harnstoffgabe kann auf die Ureaseaktivität geschlossen werden. Die relativen Konzentrationen an 13G oder r4G

Isotop der Atemgasproben werden im Labor gemessen. Das l3c Isotop ist stabil, d.h. nicht radioaktiv, sodass es gegenüber dem radioaktiven 1aG Isotop als Marker bevorzugt wird.

Ureaseschnelltest

Dieser Test basiert auf dem Nachweis der bakteriellen Ureaseaktivität, die Harnstoff in Kohlendioxid und Ammonium hydrolisiert. Eine Biopsie aus mit Helicobacter-pylori-Bakterien besiedelter Mucosa führt im Testmedium zu einem Farbumschlag, meist schon innerhalb 1 Stunde. So kann ein positiver Testbefund häufig schon im Anschluss an die Endoskopie mit dem Patienten besprochen werden. Der Test besitzt eine hohe Spezifität, falls nur komplette Farbumschläge als positives Ergebnis gewertet werden und die maximalen Zeiten zum Ablesen eingehalten werden, die für die unterschiedlichen kommerziellen Tests teilweise unterschiedlich lange sind.

Es sind 2 Biopsien zu entnehmen: 1 im Magenantrum, 2-3 cm präpylorisch, und 1 im mittleren Korpus, jeweils von der großen Kurvatur.

Therapie

Eine Eradikationstherapie ist nur bei nachgewiesener Infektion sinn­ voll. Untersucht wurde eine Vielzahl von Kombinationsschemata. Es sollten solche Therapieschemata angewendet werden, die in randomisierten, kontrollierten Therapiestudien bei ITT-Analyse (ITT: Intention-to­Treat) eine Eradikationsrate von mindestens 80% erreicht haben.

Erstlinientherapie

Die in der S3-Leitlinie als Erstlinientherapie empfohlenen Schemata sind in Tab. 2 aufgeführt. Die Auswahl richtet sich nicht nach der Indikation, sondern nach gegebenenfalls bekannten Unverträglichkeiten (z.B. Penizillinallergie) und zu erwartenden Resistenzen. Eine vor Therapie bestehende Resistenz gegen 1 der verwendeten Antibiotika hat erheblichen Einfluss auf den Therapieerfolg. In-vitro-Resistenzen, ermittelt durch Helicobacter-pylori-Kultur, können als repräsentativ für die In­vivo-Situation angesehen werden. Die Prävalenz von prä- und posttherapeutischen In-vitro-Resistenzen wird regelmäßig vom Nationalen Referenzzentrum für Helicobacter an der Universität Freiburg, Prof. Dr. M. Kist, und weiteren kooperierenden Laboratorien ermittelt. Die prätherapeutische Resistenzrate in Deutschland liegt für Metronidazol bei 30%, für Clarithromycin bei 6 % und für Chinonolone bei 15% (Stand 2008). Durch Kreuzresistenzen sind diese Daten auf die gesamte Wirkstoffgruppe zu übertragen, so z. B. von Clarithromycin außerdem auf andere Makrolide. Bei Kindern und in Südeuropa findet sich eine deutlich höhere Resistenzprävalenz, insbesondere gegen Makrolide. Bei Kindern wird daher vor einer Therapie eine Resistenztestung empfohlen. Amoxicillin-Resistenzen sind für Deutschland nicht beschrieben, in Italien allerdings in geringer Fall­ zahl.

Die beiden 1. der in Tab.2 genannten Schemata, die italienische und die französische Tripeltherapie sind am besten durch Studien in ihrer Wirksamkeit belegt. Durch eine Clarithromycin-Resistenz werden beide Schemata um mehr als 50% in ihrer Wirksamkeit reduziert. Eine al­ leinige Metronidazol-Resistenz reduziert die Helicobacter-pylori-Eradikationsrate der italienischen Tripeltherapie um ca. 30 %, bei Doppelresistenz Clarithromycin und Metronidazol ist diese Therapie nahezu wirkungslos. Wegen der noch relativ geringen Prävalenz der prätherapeutischen Clarithromycin-Resistenz werden derzeit noch beide Tripeltherapien empfohlen. Die S3-Leitlinie gibt der italienischen Therapie wegen besserer Verträglichkeit den Vorzug, während andere Leitlinien die französische Therapie an die 1. Stelle setzen. Im zeitlichen Trend der letzten Jahre reduziert sich der Eradikationserfolg beider Schemata allmählich, vor allem durch Zunahme der Clarithromycin-Resistenz.

Die Sequenztherapie wurde überwiegend in Italien evaluiert, dort mit ca. 10% höherer Eradikationsrate als für die Tripeltherapie. Die hohen Resistenzraten für Clarithromycin sind eine Erklärung. Für Deutschland sind die Daten ebenso limitiert wie für die Vierfachtherapie,

Erstlinientherapie der HLO

Zweitlinientherapie

Schon bei der Auswahl der 1. Therapie ist es bedeutsam, an die Auswahlmöglichkeiten einer Zweitlinientherapie zu denken.

Das wesentliche Prinzip der Auswahl einer Zweitlinientherapie ist der Verzicht auf Antibiotika der Erstlinientherapie mit potenzieller posttherapeutischer Resistenz. Posttherapeutische Resistenzen sind häufig, d. h. in über der Hälfte der Fälle zu erwarten. Die Wiederholung einer Clarithromycin-haltigen Therapie ist daher nicht geeignet, wenn auch häufig praktiziert.

Sowohl die Maastricht-III-Leitlinie als auch die amerikanischen Leitlinien empfehlen daher die französische Therapie als Erstlinientherapie und die bismuthaltige Quadrupeltherapie als Zweitlinientherapie. Dagegen ist die S3-Leitlinie zurück­ haltend gegenüber bismuthaitigen Präparaten und reiht die Quadrupeltherapie nicht als empfohlene Zweitlinientherapie ein. Bismut ist noch kontrovers, in Frankeich wegen Enzephalopathie bei Langzeiteinnahme nicht zugelassen, in den USA sogar rezeptfrei zu erhalten und zugelassener Bestandteil der Eradikationstherapie. Eine rezente Metaanalyse belegt die Sicherheit von Bismut in der Eradikationstherapie. In Deutschland können Bismutpräparate über die internationale Apotheke kosten­ günstig bestellt werden. Die Quadrupeltherapie wurde auch in Deutschland mit guten Eradikationsraten untersucht. Auf die Dunkelfärbung des Stuhls ist hinzuweisen. Eine Kapsel bestehend aus Bismutsubcitrat, Metronidazol und Tetracyclin ist in den USA in Kombination mit PPI als Erstlinientherapie zugelassen und erzielte in Europa gemäß einer in diesem Jahr publizierten rando­misiert kontrollierten Studie eine Eradikationsrate von 79 vs. 55 % (ITT-Analyse) mit der französischen Tripeltherapie.

Neben der Antibiotikaresistenz ist unzureichende Therapieadhärenz die 2. wesentliche Ursache für Therapieversagen. Es gilt daher die Indikation zur Zweitlinientherapie und ihre möglichen Nebenwirkungen erneut mit dem Patienten zu diskutieren. Zu berücksichtigen ist dabei die Empfehlung, bei Zweitlinientherapie eine längere Therapiedauer von 10- 14 Tagen anzustreben. Statistisch weniger wichtig, im Einzelfall aber möglicherweise als negative Faktoren bedeutsam, sind junges Alter, Rauchen und rascher PPI-Metabolismus. Letztgenannte Faktoren sind alle mit einer höheren Säureproduktion verbunden. Auf eine nahezu vollständige Säuresuppression während der Eradikationstherapie sind Amoxicillin und Clarithromycin angewiesen. Dies ist die Rationale für die Hochdosisdualtherapie mit Amoxicillin und PP!. Zwar gibt es für Amoxicillin keine posttherapeutische Resistenz, dennoch sind die Therapieerfolge schwankend zwischen 50 und 80 %.

In der S3-Leitlinie wird als Zweitlinientherapie außerdem die Amoxicillin-Metronidazol-Tripeltherapie erwähnt, früher auch englische Tripeltherapie genannt. Zur Resistenzvermeidung bietet sie sich nach fehlgeschlagener französischer Therapie an. Allerdings wird sie bedeutsam stärker durch eine Metronidazol-Resistenz beeinträchtigt als die Quadrupeltherapie (Tab.3).

Neuere Antibiotika wie Levofloxacin bzw. Moxifloxacin oder Rifabutin können als Bestandteil von Tripeltherapien mit Amoxicillin oder untereinander kombiniert werden. Sie sind einfacher anwendbar als die bisher genannten. Die oben erwähnte Chinolon-Resistenzprävalenz ist allerdings zu berücksichtigen. Moxifloxacin erscheint mindestens ebenso wirksam wie Levofloxacin. Auch gegen Rifabutin gibt es Resistenzen. Daher empfehlen sich eine prätherapeutische Resistenztestung und die Konsultation eines Spezialisten in der Helicobacter-pylori-Therapie, spätestens, wenn bereits 2 Therapien fehlgeschlagen sind. Der Einsatz von Rifabutin mag im Einzelfall gerecht­ fertigt sein, der breite Einsatz würde Fragen zur Resistenzinduktion bei Mykobakterien und Staphylokokken aufwerfen, in Gegensatz zu Helicobacter pylori akut lebensbedrohlichen Krankheitserregern. Bei Kindern wird wegen der hohen Resistenzprävalenz und Kontraindikation einiger Antibiotika bereits vor der 1. Therapie eine Resistenztestung empfohlen.

3 Zweitlinientherapien der Helicobacter-pylori-Infektion.

Neben der Antibiotikaresistenz ist unzureichende Therapieadhärenz die 2. wesentliche Ursache für Therapieversagen. Es gilt daher die Indikation zur Zweitlinientherapie und ihre möglich en Nebenwirkungen erneut mit dem Patienten zu diskutieren. Zu berücksichtigen ist dabei die Empfehlung, bei Zweitlinientherapie eine längere Therapiedauer von 10-14 Tagen anzustreben. Statistisch weniger wichtig, im Einzelfall aber möglicherweise als negative Faktoren bedeutsam, sind junges Alter, Rauchen und rascher PPl-Metabolismus. Letztgenannte Faktoren sind alle mit einer höheren Säureproduktion verbunden. Auf eine nahezu vollständige Säuresuppression während der Eradikationstherapie sind Amoxicillin und Clarithromycin an gewiesen. Dies ist die Rationale für die Hochdosis-Dualtherapie mit Amoxicillin und PPI. Zwar gibt es für Amoxicillin keine posttherapeutische Resistenz, dennoch sind die Therapieerfolge schwankend zwischen 50 und 80 %.

In der S3-Leitlinie wird als Zweitlinientherapie außerdem die Amoxicillin-Metronidazol-Tripeltherapie erwähnt, früher auch englische Tripeltherapie genannt. Zur Resistenzvermeidung bietet sie sich nach fehlgeschlagener französischer Therapie an. Allerdings wird sie bedeutend stärker durch eine Metronidazol-Resistenz beeinträchtigt als die Quadrupeltherapie (Tab.3).

Neuere Antibiotika wie Levofloxacin bzw. Moxifloxacin oder Rifabutin können als Bestandteil von Tripeltherapien mit Amoxicillin oder untereinander kombiniert werden. Sie sind einfacher anwendbar als die bisher genannten. Die oben erwähnte Chinolon-Resistenzprävalenz ist allerdings zu berücksichtigen. Moxifloxacin erscheint mindestens eben­ so wirksam wie Levofloxacin. Auch gegen Rifabutin gibt es Resistenzen. Daher empfehlen sich eine prätherapeutische Resistenztestung und die Konsultation eines Spezialisten in der Helicobacter-pylori-Therapie, spätestens, wenn bereits 2 Therapien fehlgeschlagen sind. Der Einsatz von Rifabutin mag im Einzelfall gerechtfertigt sein, der breite Einsatz würde Fragen zur Resistenzinduktion bei Mykobakterien und Staphylokokken aufwerfen, in Gegensatz zu Helicobacter pylori akut lebensbedrohlichen Krankheitserregern. Bei Kindern wird wegen der hohen Resistenzprävalenz und Kontraindikation einiger Antibiotika bereits vor der 1. Therapie eine Resistenztestung empfohlen.

Objektivierung des Therapieerfolges     Patient beschwerdenfrei     Bei Beschwerdenfreiheit ist eine überprüfung des Therapieerfolges     der Eradikationsbehandlung mittels 12C-Atemtest oder Histologie     wünschenswert {Serologie ungeeignet}, weil bedeutend für das Risiko     eines Rezidivs.     weiterhin Beschwerden oder Rezidiv     Bei Fortbestehen oder Wiederauftreten der Beschwerden sind eine weitere Diagnostik und Therapie angezeigt. Zusammenarbeit mit Spezialisten!

| 25.01.2013 | Weiter lesen | Druck |